La protéine p53 est communément appelée la "gardienne du génome" en raison de la fonction clé qu'elle joue dans la protection de notre ADN. Une conséquence de la fonction anormale de la protéine p53 dans la cellule, provoquée par exemple par des mutations génétiques, est la formation de divers types de néoplasmes. Quelles autres fonctions la protéine p53 joue-t-elle dans la cellule ?

La protéine p53également connue sous le nom deTP53est la protéine présente dans le noyau cellulaire de chaque cellule. La protéine p53 est communément appelée "gardienne du génome" car elle est essentielle à la régulation de la réparation de l'ADN et de la division cellulaire. La protéine p53 a été découverte en 1979 par Arnold Levine, William Old et David Lane. Cependant, la première preuve de l'existence de cette protéine suggérait les résultats d'expériences avec le virus SV40. Les souris infectées par le SV40 avaient une protéine dérégulée qui a donné naissance à des cellules cancéreuses. Plus tard, cette protéine a finalement été identifiée comme p53 et est aujourd'hui l'une des protéines les plus étudiées en oncologie. La protéine p53 peut exister sous plusieurs isoformes dans une cellule. Au total, environ 12 isoformes humaines de la protéine p53 ont été identifiées, par exemple p53α, p53β, p53γ, qui diffèrent par leur structure.

Protéine p53 - quelles sont ses fonctions ?

La protéine p53 est composée de différents fragments appelés domaines. Chacun des domaines a des fonctions strictement définies. La partie centrale est le domaine de liaison à l'ADN, qui est responsable de la liaison spécifique à la séquence de la protéine p53.

C'est très important parce que la protéine p53 fonctionne comme le soi-disant un facteur de transcription qui se lie directement à l'ADN et contrôle l'expression de gènes cellulaires clés, par exemple liés à la réparation de l'ADN ou à la mort cellulaire programmée. D'autres domaines, tels que TAD1 et TAD2, sont situés à l'extrémité N-terminale de la protéine p53 et sont responsables de l'augmentation ou de la diminution de l'expression des gènes cibles.

En revanche, les domaines à l'extrémité C-terminale de p53 peuvent interagir avec d'autres protéines cellulaires, qui à leur tour peuvent réguler l'activité de p53 elle-même. Cette structure de la protéine p53 lui permet d'être le "gardien du génome" et de contrôler un certain nombre de processus moléculaires dans la cellule, tels que :

  • activer les systèmes de réparation lorsque des dommages permanents se produisent dans l'ADN
  • inhibition de la croissance cellulaire en la maintenant aux points de contrôle G1 / S au cours desquels la reconnaissance des dommages se produit. Une cellule arrêtée de cette manière a plus de temps pour réparer l'ADN et ce n'est qu'après réparation qu'elle continuera son cycleportable
  • initiation de la mort cellulaire programmée, c'est-à-dire l'apoptose, si les dommages à l'ADN qui en résultent s'avèrent impossibles à réparer
  • maintenir les processus normaux de vieillissement cellulaire, par exemple en réagissant au raccourcissement des télomères
  • maintenir le bon état des cellules souches tout au long de la vie d'une personne

La protéine p53 est classée comme suppresseur de tumeur en raison de ses fonctions anticancéreuses, ce qui signifie qu'elle régule la division cellulaire, empêchant les cellules cancéreuses de se développer et de se diviser.

protéine p53 - mécanisme d'action

Lorsque l'ADN d'une cellule est endommagé par des facteurs tels que des substances toxiques et les rayons ultraviolets du soleil, la protéine p53 "décide" si l'ADN sera réparé ou si les dommages sont si graves que la cellule entière devrait s'auto- détruire.

Si l'ADN peut être réparé, la protéine p53 active les systèmes de réparation de l'ADN. À l'inverse, si l'ADN ne peut pas être réparé, la protéine p53 empêche la poursuite de la division cellulaire et déclenche l'apoptose.

protéine p53 - mutations génétiques

Chez l'homme, la protéine p53 est codée par le gène TP53 sur le bras court du chromosome 17. Des mutations héréditaires ou somatiques (à vie) du gène TP53 peuvent entraîner une perte de contrôle de la division cellulaire et une incapacité à induire l'apoptose. En conséquence, les dommages à l'ADN peuvent s'accumuler dans les cellules, ce qui peut entraîner une transformation néoplasique.

Plus de la moitié des cancers humains d'origines diverses contiennent des mutations du gène TP53. À leur tour, les mutations héréditaires prédisposent les gens à un syndrome néoplasique appelé Li-Fraumeni.

La plupart des mutations du gène codant pour la protéine p53 se produisent dans la partie centrale de la protéine, qui est le domaine de liaison à l'ADN. Ces mutations modifient principalement des acides aminés uniques dans la protéine p53 qui l'empêchent de se lier à l'ADN.

Les six mutations TP53 les plus courantes dans le cancer sont R175, G245, R248, R249, R273 et R282. En plus d'interférer avec la liaison à l'ADN, ces mutations peuvent conférer à p53 de nouvelles fonctions et, par exemple, augmenter le caractère invasif de la tumeur et sa capacité à métastaser.

protéine p53 - et cancer

L'analyse génétique de nombreux cancers humains révèle le rôle fondamental de la protéine p53 dans la suppression du développement du cancer. Des mutations somatiques du gène TP53 ont également été trouvées dans d'autres types de cancer, tels que :

  • lymphiaki
  • leucémies
  • cancer colorectal
  • cancer de la vessie
  • cancer du poumon
  • cancer de l'ovaire
  • cancer de la gorge
  • cancer du cerveau
  • cancer des os
  • cancer du foie

Dans certainsdans certains cas, des mutations du gène codant pour la protéine p53 peuvent indiquer un pire pronostic de la tumeur. Par exemple, il a été montré que dans le cancer du sein avec une mutation du gène TP53, les tumeurs ont tendance à avoir un moins bon pronostic. Cela signifie qu'ils sont plus agressifs, résistants au traitement avec certains médicaments anticancéreux et provoquent des rechutes plus fréquentes.

De plus, des mutations somatiques du gène TP53 se retrouvent dans près de la moitié de tous les cancers du poumon. Le cancer du poumon peut être classé en deux types : le cancer du poumon à petites cellules et le cancer du poumon non à petites cellules, en fonction de la taille des cellules. Les cancers du poumon à petites cellules sont presque toujours porteurs de mutations du gène TP53.

Il convient également de savoir que certains micro-organismes, par exemple les virus oncogènes, peuvent affecter le fonctionnement de la protéine p53. La protéine E6, codée par le virus du papillome humain (VPH), se lie à la protéine p53 et l'inactive, entraînant la formation d'un cancer du col de l'utérus.

En savoir plus : Le papillome peut causer le cancer. Qu'est-ce que le papillomavirus humain ?

Protéine p53 - Syndrome de Li-Fraumeni

Bien que des mutations somatiques du gène TP53 se produisent dans de nombreux types de cancer, le syndrome de Li-Fraumeni semble être le seul syndrome cancéreux associé à des mutations héréditaires de ce gène.

Le syndrome de Li-Fraumeni est une maladie très rare dans laquelle hériter d'une seule copie non fonctionnelle du gène codant pour la protéine p53 de vos parents vous prédispose à un certain nombre de cancers au début de l'âge adulte (dont le cancer du sein).

Au moins 140 mutations différentes du gène TP53 ont été décrites chez des personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni.

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Oncologie