Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des médicaments utilisés dans le traitement du cancer. L'action de ce groupe de substances est basée sur le blocage d'un type spécifique d'enzymes - les tyrosine kinases. Des études des 30 dernières années ont montré que ces enzymes montrent une activité accrue dans les lésions néoplasiques. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont utilisés dans la thérapie ciblée contre les cellules cancéreuses.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase(TKI, inhibiteurs de la tyrosine kinase) appartiennent au groupe des médicaments à ciblage moléculaire et sont utilisés dans le traitement du cancer. Lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'une thérapie ciblée, ils agissent de manière sélective et entraînent beaucoup moins d'effets secondaires.

Qu'est-ce que la pharmacothérapie anticancéreuse ?

La méthode de base du traitement pharmacologique des modifications néoplasiques est la chimiothérapie. À la suite de dommages, les cellules néoplasiques peuvent se diviser de manière illimitée. Ils ne sont pas non plus soumis au programme de mort cellulaire naturelle, ou apoptose. Le mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est basé sur le blocage de la division cellulaire et l'initiation de leur mort.

Le principal problème de la chimiothérapie est que les médicaments cytostatiques sont toxiques pour les cellules malades et saines. Ils bloquent la division cellulaire dans tout le corps. Ils endommagent en particulier les tissus dans lesquels de grandes quantités de nouvelles cellules sont produites, par exemple la moelle osseuse. Ce mécanisme est responsable des effets secondaires graves de la chimiothérapie.

Actuellement, la recherche de nouveaux médicaments anticancéreux se concentre sur des substances qui seront autant que possible nocives pour les cellules cancéreuses, sans détruire celles qui sont saines. Grâce aux grandes avancées dans le domaine de la biologie moléculaire, il est devenu possible de créer des médicaments qui fonctionnent différemment des cytostatiques classiques. Cette nouvelle approche a été appelée thérapie ciblée.

La thérapie ciblée est basée sur le blocage de la voie des signaux qui stimulent la division dans les cellules cancéreuses. Il se concentre sur les dommages spécifiques à la transmission de l'information, et non sur la division cellulaire elle-même. Grâce à cette approche, les nouveaux médicaments sont plus sélectifs contre les cellules cancéreuses que les cytostatiques classiques. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont de telles préparations.

Comment se produisent les changements néoplasiques ?

Les cellules cancéreuses se forment surl'effet des mutations de l'ADN, c'est-à-dire le matériel génétique qui contient des informations sur leur bon fonctionnement. Cependant, tous ses dommages ne conduisent pas à la formation de cancer. Le changement doit concerner des informations sur le cycle de vie et la division. Les cellules saines se divisent lorsqu'elles reçoivent le signal qu'elles en ont besoin. S'ils sont endommagés, ils subissent une apoptose ou une mort programmée. Les cellules cancéreuses n'ont pas cette régulation et se divisent donc de manière incontrôlable.

Les mutations de l'ADN peuvent survenir spontanément. Cependant, les modifications néoplasiques sont le plus souvent causées par un facteur externe. Il peut s'agir de mutagènes chimiques, c'est-à-dire de divers types de substances toxiques qui ont un effet toxique sur le matériel génétique. Par exemple, ces toxines sont contenues dans la fumée de cigarette. Il existe également des mutagènes physiques. Ce groupe comprend divers types de rayonnement, par exemple les UV.

La capacité d'induire des changements néoplasiques est également possédée par les virus oncogènes. C'est à cause de la façon dont ils se multiplient dans les cellules humaines. Les virus introduisent leur matériel génétique dans notre ADN, provoquant des changements dans celui-ci. Des études ont montré que parfois ces modifications sont apportées à la synthèse des tyrosine kinases. Des changements de ce type perturbent le contrôle de l'organisme sur les cycles de division cellulaire.

Quelle est la fonction des tyrosine kinases ?

Les tyrosine kinases sont des enzymes qui agissent comme des protéines régulatrices. Ils sont utilisés pour transmettre des informations sur les fonctions de base d'une cellule, telles que la croissance, le mouvement ou la division. Les tyrosine kinases endommagées par des mutations envoient de fausses informations, conduisant à la formation de modifications néoplasiques.

Ces enzymes peuvent être divisées en deux groupes : les kinases réceptrices situées sur les membranes cellulaires et les kinases cytoplasmiques situées à l'intérieur de la cellule. Les protéines réceptrices des membranes reçoivent des informations de l'extérieur de la cellule sous la forme de molécules chimiques qui s'y fixent. Une telle information pourrait être, par exemple, un appel pour démarrer la division cellulaire.

Les tyrosine kinases intracellulaires sont responsables de la transmission d'un signal des protéines réceptrices dans la cellule. La stimulation des kinases déclenche une cascade de protéines qui conduit à la transduction du signal vers le noyau cellulaire. S'il s'agit d'informations sur l'initiation de la division cellulaire, celle-ci sera déclenchée après sa transmission par des kinases cytoplasmiques préalablement stimulées par des kinases réceptrices. Ce système de régulation garantit que toutes les cellules saines du corps fonctionnent efficacement.

Quels sont les effets d'une détérioration de la fonction tyrosine kinase ?

La mutation peut conduire àperturbations de ce mode de transmission des informations dans la cellule. Les tyrosine kinases mutantes transmettent en continu des informations sur l'initiation de la division cellulaire. Ils ne sont pas régulés par des molécules de signalisation. Cela conduit à la multiplication incontrôlée des cellules et donc à la formation de modifications néoplasiques.

Il a été démontré que de nombreux néoplasmes malins, y compris la leucémie, présentent une activité accrue des tyrosine kinases. Les protéines mutées dans ces lésions néoplasiques absorbent et transmettent les signaux de manière trop intensive. Cela entraîne une perturbation des processus cellulaires tels que la multiplication et la mort programmée.

Un dérèglement peut également se produire par l'activation d'enzymes auto-sécrétoires. Par erreur, la tyrosine kinase stimule la synthèse de sa propre protéine activatrice. Cette protéine active une kinase qui re-stimule la synthèse de l'activateur. Cela crée une boucle de réaction auto-renforçante. Ce type d'erreur dans le fonctionnement des tyrosine kinases a été observé dans le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, le cancer de la vessie et le cancer du cerveau, entre autres.

Comment fonctionnent les inhibiteurs de la tyrosine kinase ?

Le mécanisme d'action des inhibiteurs de la tyrosine kinase est basé sur l'attachement de ces médicaments au centre actif de l'enzyme. De cette façon, le médicament bloque l'activation de la tyrosine kinase. La conséquence est que la transmission des informations au noyau concernant le démarrage d'une nouvelle partition est arrêtée.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont des médicaments efficaces. Ils montrent une sélectivité contre les cellules néoplasiques, ils provoquent donc moins d'effets secondaires que les médicaments cytostatiques classiques. L'avantage de ces médicaments est aussi que la plupart d'entre eux se font par voie orale. Cela augmente le confort d'admission et élimine les complications liées à l'administration intraveineuse. Leur sécurité d'utilisation ainsi que leur effet synergique permettent de les associer aux cytostatiques classiques.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont maintenant utilisés avec succès dans le traitement du cancer. La recherche de nouveaux médicaments de ce groupe est toujours en cours. De nombreux inhibiteurs de la tyrosine kinase sont en cours de développement clinique.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont divisés en médicaments non récepteurs et récepteurs.

Inhibiteurs non récepteurs de la tyrosine kinase

Les médicaments de ce groupe sont particulièrement actifs contre les cellules cancéreuses de la leucémie myéloïde chronique et de la leucémie lymphoïde aiguë. Ce groupe thérapeutique comprend :

  • imatinib - le premier médicament enregistré qui bloque l'activité des tyrosine kinases. Il est utilisé dans le traitement des leucémies et des cancers inopérables du tractus gastro-intestinal. Le traitement par l'imatinib vous permet d'atteindreun pourcentage élevé de rémission avec des effets toxiques relativement faibles. Le plus gros problème avec la thérapie avec ce médicament est la résistance. Il peut se développer pendant le traitement, mais des lésions néoplasiques peuvent également être primaires résistantes à l'imatinib chez certains patients. Cela s'applique à 20 à 30 % des patients qui suivent un traitement pour la première fois
  • dasatinib - est utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance à l'imatinib
  • nilotinib - également utilisé dans la résistance à l'imatinib

Inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinases

Ce groupe de médicaments comprend les inhibiteurs des récepteurs kinases situés à la surface des membranes cellulaires. Selon le type de récepteur sur lequel agit l'inhibiteur, il peut être divisé en trois types :

Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance épidermiquesont utilisés dans le traitement des néoplasmes malins, par exemple le cancer colorectal, du col de l'utérus, du poumon ou de la prostate.

  • géfitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance endothélial vasculairebloquent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les lésions néoplasiques. Presque toutes les tumeurs néoplasiques sécrètent un facteur de croissance endothélial vasculaire en réponse à un manque d'oxygène. Il stimule la formation de vaisseaux sanguins dans la zone néoplasique. Cela permet l'oxygénation de la tumeur et son élargissement ultérieur. En utilisant des inhibiteurs des tyrosine kinases appropriées, ce processus peut être bloqué. Ce groupe de médicaments comprend :

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafénib

Les inhibiteurs des récepteurs du facteur de croissance plaquettairesont utilisés dans le traitement de la leucémie myéloïde, du glioblastome et de nombreux autres cancers. Ils sont également utilisés comme immunosuppresseurs dans la polyarthrite rhumatoïde. Ce groupe comprend : tandutinibleflunomid

Effets secondaires des inhibiteurs de la tyrosine kinase

Les effets indésirables de ces médicaments sont observés chez plus de 70% des patients. Heureusement, ils ont généralement un niveau de gravité modéré à léger. La pneumonie interstitielle est une complication grave du traitement, mais elle survient très rarement. Les effets secondaires les plus courants :

  • diarrhée
  • changements de peau
  • faiblesse
  • dysfonctionnement hépatique
A propos de l'auteurSara Janowska, MA en pharmacieDoctorant d'études doctorales interdisciplinaires dans le domaine des sciences pharmaceutiques et biomédicales à l'Université de médecine deLublin et l'Institut de biotechnologie de Białystok Diplômé d'études pharmaceutiques à l'Université de médecine de Lublin avec une spécialisation en médecine des plantes. Elle a obtenu une maîtrise en soutenant une thèse dans le domaine de la botanique pharmaceutique sur les propriétés antioxydantes d'extraits obtenus à partir de vingt espèces de mousses. Actuellement, dans ses travaux de recherche, il s'occupe de la synthèse de nouvelles substances anticancéreuses et de l'étude de leurs propriétés sur des lignées cellulaires cancéreuses. Pendant deux ans, elle a travaillé comme maître de pharmacie dans une pharmacie ouverte.

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Catégorie:

Oncologie