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CONTENU VÉRIFIÉAuteur : lek. Piotr Podwysocki

Les anticoagulants, ou anticoagulants, sont un grand groupe de médicaments dont la tâche principale est de ralentir le processus de coagulation du sang. C'est un processus qui empêche la perte de sang avec des lésions tissulaires et une rupture des vaisseaux. Vérifiez quelles sont les indications et les contre-indications à l'utilisation d'anticoagulants et quels effets secondaires ils peuvent provoquer. En savoir plus sur la variété des anticoagulants.

Anticoagulants( anticoagulants ), dont la tâche est d'inhiber la coagulation du sang, sont principalement utilisés pour prévenir et traiter les complications thromboemboliques qui peuvent se développer au cours de la fibrillation auriculaire, ainsi que dans le traitement des troubles congénitaux de la coagulation sanguine.

Anticoagulants (anticoagulants): indications

Parmi les principales indications pour l'utilisation de médicaments qui inhibent la coagulation du sang figurent:

  • prophylaxie de la thromboembolie veineuse (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) et de ses complications chez les patients hospitalisés, immobilisés à long terme (par exemple, les patients âgés, inconscients dans un état clinique sévère, les patients portant un plâtre), après des interventions chirurgicales importantes et ceux qui souffrent de maladies néoplasiques
  • prévention des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et de la thrombose chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, ainsi que pendant la chirurgie cardiaque, y compris l'implantation de valves cardiaques artificielles
  • thrombophilie, un trouble congénital du système de coagulation caractérisé par une tendance accrue à former des caillots sanguins. Elle survient chez des personnes présentant, entre autres, une augmentation héréditaire de la concentration des facteurs et cofacteurs de coagulation, une hyperhomocystéinémie, un déficit congénital en antithrombine et en protéines C et S (qui sont des anticoagulants naturels dans le corps humain), ainsi qu'une mutation du facteur V de Leiden de la coagulation sanguine
  • thérapie du syndrome des antiphospholipides (également connu sous le nom de syndrome des anticardiolipines). Le syndrome des antiphospholipides est une maladie auto-immune d'étiologie inconnue caractérisée par la présence d'anticorps antiphospholipides. La maladie est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes. Dans son parcoursil existe une thrombose vasculaire et des complications obstétricales sous forme de fausses couches à répétition et de difficultés à maintenir la grossesse.

Anticoagulants : contre-indications

Les médicaments qui inhibent la coagulation du sang doivent être pris sous surveillance médicale stricte. Il existe 2 groupes de contre-indications, absolues et relatives, qui doivent être prises en compte par un médecin avant de délivrer une ordonnance et de commencer un traitement.

Contre-indications absolues

  • saignement actif cliniquement significatif
  • saignement intracrânien frais
  • saignement sous-arachnoïdien spontané ou traumatique
  • diathèse hémorragique, congénitale ou acquise
  • hypersensibilité médicamenteuse

Contre-indications relatives

  • maladies gastro-intestinales associées à un risque élevé de saignement (en particulier les ulcères peptiques du duodénum et de l'estomac) et symptômes de saignement gastro-intestinal
  • hypertension portale symptomatique
  • insuffisance hépatique avancée et insuffisance rénale
  • hypertension mal contrôlée (>200/110mmHg)
  • tumeur au cerveau
  • état immédiatement après une intervention chirurgicale sur le cerveau, la moelle épinière et les yeux
  • dissection aortique
  • jusqu'à 24 heures après une intervention chirurgicale, une biopsie d'organe ou une ponction artérielle
  • ponction lombaire diagnostique ou thérapeutique (dans les 24h)
  • rétinopathie diabétique
  • péricardite aiguë
  • Thrombocytopénie immunitaire dépendante de l'héparine (TIH)
  • grossesse (les inhibiteurs oraux de la vitamine K sont tératogènes !)

Mécanisme (cascade) de la coagulation sanguine

Le processus de coagulation du sang résulte de l'activation des plaquettes (sous l'influence de la stimulation de divers récepteurs à leur surface), des facteurs plasmatiques et des facteurs vasculaires.

Il existe deux mécanismes de base qui déclenchent le processus de coagulation sanguine : extravasculaire et intravasculaire.

Avec la participation de nombreux facteurs de coagulation, qui participent à une série de réactions protéélitiques en cascade et se transforment d'une forme inactive en une protéase active (par exemple, le facteur VIII inactif en facteur VIIIa actif), la prothrombine est finalement convertie en thrombine (sous l'influence du facteur actif Xa)

La thrombine résultante est une enzyme qui joue un rôle clé dans la coagulation du sang. Cela fait que non seulement le fibrinogène soluble produit de la fibrine insoluble (c'est-à-dire la fibrine) et forme un caillot, mais active également de nombreux facteurs de coagulation. L'action de la thrombine inhibe lesanticoagulant qui est l'antithrombine.

Anticoagulants (anticoagulants): types

Il existe de nombreuses façons de classer les anticoagulants. Ils sont le plus souvent divisés selon la voie d'administration (préparations orales, intraveineuses et sous-cutanées), le mécanisme d'action et le but pour lequel ils sont utilisés.

Il existe 4 groupes principaux de médicaments qui inhibent la coagulation sanguine : les antagonistes de la vitamine K, les médicaments inhibant indirectement l'activité de la thrombine, les médicaments inhibant directement l'activité de la thrombine et les médicaments inhibant directement l'activité du facteur de coagulation Xa.

1. Antagonistes de la vitamine K

Parmi les médicaments appartenant au groupe des antagonistes de la vitamine K, on ​​distingue l'acénocoumarol et la warfarine. Il convient de mentionner que la warfarine est l'un des anticoagulants les plus couramment utilisés par les patients dans le monde.

  • antagonistes de la vitamine K - mécanisme d'action

La vitamine K est nécessaire à la synthèse des facteurs de coagulation sanguine dans le foie. Lorsque des antagonistes de la vitamine K sont utilisés, les facteurs de coagulation sanguine résultants (facteur II, VII, IX, X et protéines C et S) ne sont pas pleinement utiles et n'activent pas le processus de coagulation.

  • antagonistes de la vitamine K - voie d'administration

L'acénocoumarol et la warfarine sont des médicaments administrés par voie orale.

  • antagonistes de la vitamine K - principales différences entre l'acénocoumarol et la warfarine

Les différences fondamentales entre l'acénocoumarol et la warfarine comprennent le temps après lequel les médicaments atteignent leur concentration maximale dans le sang (acénocoumarol 2-3h, warfarine 1,5h) et leur demi-vie biologique (acénocoumarol 8-10h, warfarine 36- 42h) .

  • antagonistes de la vitamine K - indications d'administration

Les antagonistes de la vitamine K sont les médicaments de base utilisés à titre prophylactique chez les patients présentant une prédisposition accrue à développer une thromboembolie, souffrant de fibrillation auriculaire (prophylaxie de l'embolie artérielle), avec des valves cardiaques artificielles implantées, ainsi qu'en prévention secondaire de l'infarctus du myocarde.

Cependant, dans le traitement des affections thromboemboliques, les patients reçoivent initialement de l'héparine en raison de la rapidité d'action, et les antagonistes de la vitamine K ne sont utilisés qu'après quelques jours dans le prolongement du traitement.

  • antagonistes de la vitamine K - surveillance des paramètres de la coagulation sanguine

Des tests sanguins fréquents en laboratoire et la surveillance des paramètres de coagulation (exactement le temps de prothrombine (TP) exprimé en INR, le rapport international normalisé, sont très importants.(INR, ratio international normalisé)

Choisir la bonne dose du médicament n'est pas une tâche simple et nécessite une approche individuelle pour chaque patient.

Selon l'état de santé et la situation clinique du patient, la valeur de l'INR recommandée dans la prévention et le traitement des maladies thrombotiques est de 2 à 3.

Le maintien d'une valeur INR plus élevée (dans la plage de 2,5 à 3,5) est recommandé chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose (par exemple avec des valves cardiaques artificielles implantées).

Il convient également de noter que l'action de la warfarine est modifiée par de nombreux médicaments et aliments. Il est alors nécessaire de modifier la posologie du médicament, de surveiller fréquemment les paramètres de laboratoire et de surveiller attentivement le temps de coagulation du sang.

Les substances qui ne modifient pas l'action de la warfarine comprennent le paracétamol, l'éthanol, les benzodiazépines, les opioïdes et la plupart des antibiotiques.

FACTEURS AFFECTANT LE TEMPS DE PROTROMBINE (c'est-à-dire intensifiant l'effet anticoagulant de la warfarine, prolongeant ainsi le temps de coagulation du sang et augmentant le risque de saignement)FACTEURS AFFECTANT LE RACCOURCISSEMENT DU TEMPS DE PROTROMBINE (c'est-à-dire qu'ils réduisent l'effet anticoagulant de la warfarine, raccourcissant ainsi le temps de coagulation du sang)
AmiodaronBarbituriques
DiltiazemCarbamazépine
KlofibratCholestyramine
MétronidazoleRifampicine
CiprofloxacineRybavirine
ÉrythromycineMésalazine
FluconazoleDiurétiques (par ex. chlorthalidone, spironolactone)
DisulfirameVitamine K
PhénytoïneContraceptifs oraux
Oméprazole
Stéroïdes anabolisants
  • antagonistes de la vitamine K - effets secondaires

Les complications observées chez les patients utilisant des antagonistes de la vitamine K comprennent des saignements, des réactions allergiques, des troubles gastro-intestinaux, une nécrose cutanée, une nécrose cardiaque ischémique, le syndrome des pieds violets, la perte de cheveux et le priapisme (c'est-à-dire une érection prolongée et douloureuse du pénis).

Il convient de rappeler que la warfarine et l'acénocoumarol ne doivent en aucun cas être pris par les femmes enceintes, car ils présentent des effets tératogènes. Ce sont des médicaments qui traversent le placenta et peuvent provoquer des saignements chez le fœtus, ainsi que de graves malformations congénitales liées à la structure des os du bébé !

  • antagonistesvitamine K - surdosage

En cas d'utilisation excessive du médicament sans saignement, il suffit généralement de réduire la dose du médicament ou d'arrêter temporairement de le prendre.

Cependant, en cas de saignement, non seulement l'utilisation de la préparation doit être interrompue, mais aussi parfois l'administration orale ou intraveineuse de préparations de vitamine K, de plasma frais congelé (riche en facteurs de coagulation sanguine), de complexe prothrombique concentrés ou de facteur VIIa de coagulation recombinant

2.Médicaments inhibant indirectement l'activité de la thrombine

Les anticoagulants qui inhibent l'activité de la thrombine comprennent l'héparine non fractionnée, les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux.

A) Héparine non fractionnée

  • Héparine non fractionnée - mécanisme d'action

L'héparine est un médicament qui agit en augmentant l'action de l'antithrombine (il s'agit d'un inhibiteur naturel de la coagulation qui inactive la thrombine et le facteur de coagulation Xa). Ensemble, ils forment le complexe héparine-antithrombine, qui neutralise non seulement l'effet procoagulant de la thrombine, mais également d'autres facteurs de coagulation (facteur IXa, Xa, XIa et XIIa).

  • héparine non fractionnée - voie d'administration

L'héparine est administrée par voie sous-cutanée, intraveineuse ou topique (sous forme de pommades, de gels et de crèmes). En raison du risque d'hématome, il ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

  • héparine non fractionnée - surveillance des paramètres de la coagulation sanguine

L'effet anticoagulant de l'héparine est évalué sur la base des résultats des tests sanguins de laboratoire, à savoir le temps de thromboplastine partielle activée (APTT).

Le médecin sélectionne la dose du médicament individuellement pour chaque patient et en fonction de son état clinique. Les valeurs de référence APTT chez les patients prenant de l'héparine doivent être comprises entre 1,5 et 2,5.

  • héparine non fractionnée - indications

En raison de son fort effet anticoagulant, l'héparine non fractionnée est utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins dans les artères et les veines lors d'une transfusion sanguine de remplacement ou d'une plasmaphérèse, dans le traitement par dialyse rénale artificielle, chez les patients subissant des interventions coronariennes percutanées (ICP). . interventions coronaires percutanées), ainsi que dans la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.

L'héparine sous forme de pommades et de crèmes est utilisée pour une application topique en cas de thrombophlébitesuperficielles, dans le traitement des varices des membres inférieurs et des lésions des tissus mous.

  • héparine non fractionnée - effets secondaires

Les complications observées chez les patients utilisant de l'héparine non fractionnée comprennent les saignements, les réactions allergiques, la chute des cheveux (et même l'alopécie réversible), la nécrose cutanée et l'ostéoporose. L'un des effets secondaires de l'héparine non fractionnée est la thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH), il existe deux types de maladie :

  • La TIH de type 1 est diagnostiquée chez environ 15 % des patients prenant de l'héparine. Elle se développe dans les 2 à 4 premiers jours d'utilisation et est le plus souvent associée à une légère diminution de la quantité de thrombocytes dans le sang (moins de 25 %). Dans un tel cas, il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement anticoagulant par héparine et le nombre de plaquettes revient spontanément à la normale. Il n'y a pas de séquelles cliniques.
  • La TIH de type 2 est diagnostiquée chez environ 3 % des patients prenant de l'héparine et se développe généralement après 4 à 10 jours d'utilisation. La maladie est causée par des anticorps dirigés contre le facteur libéré par les plaquettes. Les agrégats plaquettaires qui se forment sont rapidement éliminés du sang, entraînant une thrombocytopénie transitoire. La TIH de type 2, en revanche, est associée à un risque accru de thrombose veineuse ou artérielle en raison de la formation accrue de thrombine. Ces conséquences se développent chez 30 à 75 % des patients atteints de TIH !

Pour cette raison, tous les patients prenant de l'héparine doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente du nombre de thrombocytes (ou de plaquettes). En cas de TIH, il faut arrêter immédiatement l'administration d'héparine non fractionnée et débuter des anticoagulants dont le mécanisme d'action est de neutraliser directement la thrombine.

  • héparine non fractionnée - contre-indications

L'héparine non fractionnée ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une thrombocytopénie post-héparinique (TIH) connue, une hypersensibilité médicamenteuse, une hémorragie active, des troubles de la coagulation sanguine (hémophilie, thrombocytopénie sévère, purpura), une hypertension sévère, un hématome intracrânien, une endocardite infectieuse, tuberculose active, maladies gastro-intestinales à risque hémorragique (en particulier ulcères peptiques de l'estomac et du duodénum).

L'héparine non fractionnée ne doit pas être administrée aux personnes atteintes d'insuffisance rénale ou hépatique, ainsi qu'aux femmes enceintes, sauf indication claire et si l'état de santé du patient le permet.

Les personnes qui prennent de l'héparine et qui ont récemment subi une intervention chirurgicale doivent être vigilantes et vérifier fréquemment leur temps de coagulationchirurgie (en particulier du système nerveux central) ou de la vue, biopsie d'organe, ainsi que ponction lombaire.

  • héparine non fractionnée - surdosage

En cas de prise excessive de médicament et de saignement, l'utilisation de la préparation doit être interrompue et le patient doit recevoir un antagoniste spécifique de l'héparine non fractionné, c'est-à-dire du sulfate de protamine. Il se combine avec l'héparine pour former un complexe dépourvu d'activité anticoagulante.

B) Héparines de bas poids moléculaire

Les héparines de bas poids moléculaire font partie des médicaments inhibiteurs de la coagulation sanguine, qui agissent en neutralisant le facteur Xa. Parmi eux, il y a l'énoxaparine, la nadroparine et la d altéparine.

  • Héparines de bas poids moléculaire - mécanisme d'action

Les héparines de bas poids moléculaire ont un mécanisme d'action similaire à celui de l'héparine non fractionnée, c'est-à-dire qu'elles se lient à la molécule d'antithrombine, mais qu'elles inhibent beaucoup plus fortement le facteur Xa et inactivent moins la thrombine. De plus, les héparines de bas poids moléculaire ont une durée d'action plus longue que les héparines de bas poids moléculaire.

  • Héparines de bas poids moléculaire - voie d'administration

Les héparines de bas poids moléculaire sont administrées par voie sous-cutanée

  • Héparines de bas poids moléculaire - surveillance des paramètres de la coagulation sanguine

En cas d'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire chez des patients ayant une fonction rénale normale, le contrôle des paramètres de la coagulation sanguine ainsi que l'ajustement de la dose ne sont pas nécessaires (sauf pour les patients insuffisants rénaux, les personnes obèses avec un IMC supérieur à 35 kg / m² et femmes enceintes).

  • Héparines de bas poids moléculaire - effets secondaires

Les complications observées chez les patients utilisant de l'héparine de bas poids moléculaire comprennent les saignements, la thrombocytopénie et l'ostéoporose.

  • Héparines de bas poids moléculaire - contre-indications

Les héparines de bas poids moléculaire doivent être utilisées avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale diagnostiquée et chez les personnes obèses dont le poids corporel dépasse 150 kg, car la dose du médicament est déterminée par kilogramme de poids corporel du patient.

  • Héparines de bas poids moléculaire - surdosage

Il convient de noter que, contrairement à l'héparine non fractionnée, les héparines de bas poids moléculaire ne sont pas efficacement et complètement inactivées par la protamine.

C) Fondaparinux

  • Fondaparinux - mécanisme d'action

Fondaparinux est un médicament qui a un mécanisme d'action similaire à l'héparine de bas poids moléculaire.Il se lie fortement et spécifiquement à l'antithrombine, ce qui entraîne une inactivation efficace du facteur Xa.

  • Fondaparinux - voie d'administration

Le fondaparinux est administré par voie sous-cutanée une fois par jour.

  • Fondaparinux - indications

Fondaparinux est principalement utilisé dans la prévention de la thrombose veineuse chez les personnes subissant une chirurgie orthopédique (par exemple, arthroplastie de la hanche ou du genou), la prévention et le traitement de la thromboembolie veineuse, et au cours de l'infarctus du myocarde.

  • Fondaparinux - surdosage

Malheureusement, aucun neutralisant du fondaparinux n'est disponible à l'heure actuelle, le sulfate de protamine n'inhibe pas ses propriétés anticoagulantes.

3. Inhibiteurs oraux directs du facteur Xa

A) Rywaroksaban

Le rivaroxaban est un médicament relativement nouveau sur le marché pharmaceutique

  • Rivaroksaban - mécanisme d'action

Le mécanisme d'action du rivaroxaban repose sur la neutralisation directe du facteur de coagulation Xa, la molécule médicamenteuse se lie au site actif du facteur Xa et l'inactive ainsi.

En inhibant l'activité du facteur Xa, ils empêchent la production de thrombine, et donc la formation d'un caillot sanguin (il faut souligner qu'ils n'inhibent pas la thrombine déjà produite et active). Il convient également de noter qu'il se caractérise par un début et une fin d'action rapides.

  • Rywaroksaban - voie d'administration

Il convient de noter qu'il s'agit du premier inhibiteur du facteur Xa administré par voie orale, ce qui rend son utilisation très pratique pour le patient, mais malheureusement, il est associé à un prix élevé du médicament.

  • Rivaroxaban - surveillance des paramètres de la coagulation sanguine

Lorsque le rivaroxaban est utilisé aux doses recommandées chez des patients ayant une fonction rénale normale, une surveillance des paramètres de la coagulation sanguine ainsi qu'un ajustement posologique ne sont pas nécessaires. Chez les personnes diagnostiquées avec une insuffisance rénale, un ajustement posologique est nécessaire.

  • Rywaroksaban - indications

Le rivaroxaban est utilisé chez les patients pour prévenir la thromboembolie veineuse et ses complications potentiellement mortelles (en particulier chez les personnes subissant une chirurgie orthopédique majeure - arthroplastie de la hanche ou du genou) ainsi que chez les personnes diagnostiquées avec une fibrillation auriculaire. Dans cette situation, il réduit le risque d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde.

  • Rivaroxaban - effets secondaires

Parmi les effets secondaires du rivaroxaban, la fatigue et la sensation ressortentessoufflement, peau pâle, nausées et augmentation des transaminases hépatiques. Il convient de noter que le saignement n'est pas une complication courante observée chez les patients prenant du rivaroxaban, mais le risque de survenue augmente significativement avec l'utilisation concomitante d'autres médicaments, par exemple des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

  • Rivaroksaban - surdosage

Malheureusement, il n'existe actuellement aucun agent disponible pour contrecarrer les effets du rivaroxaban et des autres inhibiteurs oraux du facteur Xa.

B) Apiksaban

Un médicament similaire au rivaroxaban

4. Médicaments qui inhibent directement l'activité de la thrombine

Les inhibiteurs directs de la thrombine comprennent l'hirudine, les hirudines recombinantes (lépirudine et disrudine) et les analogues synthétiques (bivalirudine et argatroban).

  • Médicaments qui inhibent directement l'activité de la thrombine - mécanisme d'action

L'action des inhibiteurs directs de la thrombine repose sur la liaison au site actif de la thrombine, de sorte qu'ils forment un complexe (ils n'agissent pas via l'antithrombine comme l'héparine fractionnée ou les héparines de bas poids moléculaire). La thrombine liée perd ses propriétés anticoagulantes car elle ne peut pas se lier au fibrinogène.

  • Médicaments inhibant directement l'activité de la thrombine - voie d'administration

La voie d'administration des inhibiteurs directs de la thrombine diffère selon l'ingrédient actif du médicament. La lépirudine et la bivalirudine sont utilisées uniquement par voie parentérale, tandis que le dabigatran est utilisé par voie orale.

  • Médicaments inhibant directement l'activité de la thrombine - surveillance des paramètres de la coagulation sanguine

L'effet anticoagulant de l'hirudine et de ses analogues est évalué sur la base des résultats des tests sanguins de laboratoire, à savoir le temps de thromboplastine partielle activée (APTT). Le médecin sélectionne la dose du médicament individuellement pour chaque patient et en fonction de son état clinique. Il convient de mentionner que le dabigatran ne nécessite pas de surveillance des paramètres de coagulation sanguine, son utilisation est donc pratique et confortable pour les patients.

  • Médicaments inhibant directement l'activité de la thrombine - indications

Les inhibiteurs directs de la thrombine, en particulier l'argatroban, sont utilisés dans le traitement de la thrombocytopénie à l'héparine (TIH). En cardiologie interventionnelle, ce sont des traitements anticoagulants lors des interventions coronariennes percutanées (ICP). De plus, le dabigatran est un médicament recommandé qui réduit le risque de TEV et sa maladie potentiellement mortelle.complications. Il doit également être utilisé par les patients atteints de fibrillation auriculaire pour prévenir les AVC ischémiques et les embolies systémiques.

  • Médicaments qui inhibent directement l'activité de la thrombine - effets secondaires

Les complications observées chez les patients utilisant des inhibiteurs directs de la thrombine comprennent, tout d'abord, des saignements (en particulier du tractus gastro-intestinal), ainsi que des réactions anaphylactiques potentiellement mortelles (principalement après la lépirudine). Les médicaments de ce groupe ne doivent pas être pris par les femmes enceintes et allaitantes.

  • Médicaments qui inhibent directement l'activité de la thrombine - contre-indications

La lépirudine doit être utilisée avec prudence chez les patients diagnostiqués avec une insuffisance rénale, ainsi que chez les personnes qui en ont déjà pris. Il a été démontré qu'environ la moitié des patients recevant de la lépirudine intraveineuse développent des anticorps dirigés contre le complexe lépirudine-thrombine, ce qui peut renforcer l'effet anticoagulant.

Il convient de noter que les maladies rénales ne nécessitent pas de modifier la posologie de l'argatroban, mais il ne doit pas être utilisé chez les personnes souffrant d'insuffisance hépatique.

Le dabigatran est un médicament excrété par les reins. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, le médecin doit se rappeler de faire preuve de prudence et de modifier la posologie en fonction des résultats du laboratoire sanguin (le médecin prend en compte les valeurs de créatinine clairance et GFR). Le dabigatran est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

  • Médicaments qui inhibent directement l'activité de la thrombine - surdosage

Malheureusement, il n'existe actuellement aucun agent efficace pour neutraliser les effets des inhibiteurs directs de la thrombine

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